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JHU大學發(fā)現(xiàn)腫瘤突變可能預測對免疫治療的反應

上傳時間: 2023-01-30 17:50:05 瀏覽量: 1205

腫瘤突變負擔是腫瘤異物的不完美代表，因此未能始終如一地證明在免疫治療背景下預測反應的臨床實用性。

　　近日，由約翰霍普金斯金梅爾(Johns Hopkins Kimmel)癌癥中心及彭博~金梅爾(Bloomberg~Kimmel)癌癥免疫治療研究所的研究人員進行的研究“Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses”發(fā)表在《 Nature Medicine》上。研究發(fā)現(xiàn)，隨著癌癥的發(fā)展，整個腫瘤突變負擔(TMB)中的一部分突變，稱為“持續(xù)突變”，不太可能被編輯掉，使腫瘤對免疫系統(tǒng)持續(xù)可見，并使它們對免疫療法產(chǎn)生反應。這種持續(xù)的突變負荷可以幫助臨床醫(yī)生更準確地選擇患者進行新型免疫療法的臨床試驗，或者通過免疫檢查點阻斷(一種免疫療法)預測患者的臨床結(jié)果。

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　　1.研究背景

　　目前關于確定抗腫瘤免疫反應程度的腫瘤內(nèi)在特征的工作假設依賴于以下假設：每個突變對腫瘤異物的綜合測量有同等貢獻，反映在每個編碼DNA序列或腫瘤突變負擔(TMB)的序列改變數(shù)量上。然而，除了錯配修復缺陷腫瘤外，TMB未能始終如一地證明在預測癌癥免疫治療反應方面的臨床實用性。分離可能主要驅(qū)動有效抗腫瘤免疫應答的改變亞群的努力尚未揭示通用的基因組預測生物標志物。

　　免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的自然開關，用于在需要時激活免疫反應，并在工作完成后將其關閉。癌細胞利用這種機制，關閉免疫系統(tǒng)針對癌細胞的免疫反應。檢查點阻斷是一種免疫療法，它使用藥物或藥物組合來阻斷關閉開關，釋放免疫細胞的斷裂，以便它們可以對抗癌癥。

　　研究人員的提出的假設是：并非整個TMB中的所有突變都具有相同的權(quán)重，而是指出突變的子集對于保持腫瘤對免疫系統(tǒng)可見可能更重要，并且更有可能成為免疫治療背景下免疫腫瘤控制的關鍵驅(qū)動因素。

　　2.研究進展

　　首先，研究人員進行了一項分析，以確定癌癥基因組圖譜中31種腫瘤類型的9，000多種腫瘤中持續(xù)突變的景觀。在觀察持續(xù)性突變與整體TMB相比的差異時，研究人員發(fā)現(xiàn)TMB-高/低到持續(xù)突變負荷高/低腫瘤的重分類率在單個腫瘤類型中高達53%，并且中位重分類率為33%跨腫瘤類型。

　　隨后，研究人員評估了每個細胞一個拷貝和每個細胞兩個拷貝的基因組區(qū)域，發(fā)現(xiàn)具有單個拷貝的區(qū)域的突變丟失率低于具有兩個拷貝的區(qū)域，這支持了單拷貝區(qū)域中的突變難以消除的觀點。與整體TMB相比，持續(xù)突變的分布也不同，其中腫瘤的TMB并不總是與其持續(xù)突變負荷一致。此外，在每種腫瘤類型中，研究小組觀察到基于持續(xù)突變的腫瘤與整體TMB的差異分類。了解更多美國大學，添加老師VX：Tops6868

　　研究人員還探索了持續(xù)突變負荷與TMB之間的關系，使用了來自七組已發(fā)表的免疫檢查點阻斷治療的患者的數(shù)據(jù)，這些患者接受了三種腫瘤類型：黑色素瘤，非小細胞肺癌和間皮瘤，共有485名患者。他們還在接受這種免疫療法的39名人瘤病毒(HPV)陰性頭頸癌患者的新測序隊列中觀察了這些特征。研究小組再次觀察到，在所分析的癌癥中，總體TMB和持續(xù)突變負擔是不同的。有些腫瘤的總體TMB較高，持續(xù)性突變的子集較小，相反，存在總體TMB較低但持續(xù)性突變比例較高的腫瘤。

　　3.研究前景

　　在進一步的分析中，科學家們評估了更高的持續(xù)突變負荷(pTMB)是否與癌癥基因組圖譜中先前未經(jīng)治療的腫瘤患者的臨床結(jié)果有關。

　　研究人員假設，具有高pTMB的腫瘤對免疫系統(tǒng)反應最明顯，因此在暴露于免疫治療后會消退。他們評估了pTMB，多拷貝和單拷貝突變的潛力，以預測542名黑色素瘤，非小細胞肺癌，間皮瘤和頭頸癌患者對免疫檢查點阻斷的反應，發(fā)現(xiàn)具有高pTMB的腫瘤對免疫療法的治療反應率更高，而TMB，損失易感突變的數(shù)量或腫瘤非整倍性，反應的腫瘤與無反應的腫瘤區(qū)分開來不太理想。此外，在比較免疫治療前和獲得性耐藥時的腫瘤樣本時，研究小組觀察到持續(xù)突變的損失概率降低了60倍以上。當從靶向二代測序計算pTMB時，持續(xù)突變負荷在預測免疫治療反應方面顯示出有希望的表現(xiàn)，這是臨床實踐中常規(guī)使用的測試方式。

　　這些發(fā)現(xiàn)進一步支持了持續(xù)性突變的臨床效用。未來的步驟包括對研究結(jié)果進行額外的大規(guī)模驗證以及前瞻性分析，以評估持續(xù)突變負荷在選擇癌癥免疫治療患者中的作用。

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