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　　MYC是人類癌癥中最常見的失調(diào)癌基因之一。近日，斯坦福大學研究人員在《Proceedings of the National Academies of Sciences》發(fā)表研究論文“MYC-driven synthesis of Siglec ligands is a glycoimmune checkpoint”。研究發(fā)現(xiàn)MYC因果調(diào)節(jié)癌細胞表面的糖基化，這反過來又促進了免疫逃避。使用MYC誘導的腫瘤發(fā)生的條件轉(zhuǎn)基因模型，研究人員發(fā)現(xiàn)MYC驅(qū)動腫瘤細胞上稱為二唾液酸-T的特定聚糖的顯示。值得注意的是，二唾液酸-T聚糖與骨髓細胞上的特異性Siglec受體結(jié)合，抑制抗癌免疫反應(yīng)，從而促進體內(nèi)腫瘤生長。這些數(shù)據(jù)確定了MYC驅(qū)動的癌癥上惡性糖基化的特征，提供了免疫治療的潛在靶點。

　　一、研究背景

　　細胞表面糖基化的變化長期以來一直被認為是癌癥的標志，但我們關(guān)于腫瘤糖特征的功能意義和機制驅(qū)動因素知之甚少。

　　MYC癌基因在大多數(shù)人類腫瘤中被激活，是腫瘤發(fā)生的細胞內(nèi)在和外在機制的主要調(diào)節(jié)因子。MYC激活通過與結(jié)合伴侶如MAX，MAD，MNT和MIZ1的相互作用，通過增加轉(zhuǎn)錄活性來促進癌癥，以通常以及選擇性地調(diào)節(jié)靶基因的表達。通過這兩種近端機制，MYC驅(qū)動癌細胞的許多特征，包括生物量積累升高，脂肪生成，細胞增殖和基因組不穩(wěn)定，以及對宿主微環(huán)境的影響，可以影響腫瘤轉(zhuǎn)移和基質(zhì)相互作用以及逃避免疫監(jiān)視和逃避。因此，MYC對免疫調(diào)節(jié)聚糖顯示的協(xié)調(diào)為MYC誘導的抗癌免疫反應(yīng)抑制增加了另一個特征。

　　二、研究進展

　　聚糖顯示是一個復雜的過程，需要代謝原料生產(chǎn)與糖基化機制相協(xié)調(diào)。MYC獨特地協(xié)調(diào)了多樣化和復雜化的細胞過程，協(xié)調(diào)免疫抑制糖基化可能是MYC如何驅(qū)動免疫逃逸的關(guān)鍵因素。

　　為了評估MYC表達是否影響癌細胞上唾液聚糖的豐度，研究人員使用高碘酸鹽-氨基氧基連接來量化MYC驅(qū)動的T-ALL細胞表面的唾液酸，處于MYC開啟(無強力霉素)和關(guān)閉狀態(tài)(加強力霉素)。48小時后，相對于處于MYC開啟狀態(tài)下的細胞，MYC關(guān)閉細胞損失了超過50%的表面結(jié)合唾液酸。這并不是由于MYC細胞中代謝活性的總體降低引起的，因為MYC細胞和細胞外的每個細胞的總唾液酸量與總細胞裂解物中測量的相似。相反，高MYC活性似乎特別地促進了唾液多糖在細胞表面的顯示。

　　三、研究意義

　　免疫細胞Siglec受體及其sialoglycan配體正在成為免疫治療的靶標。針對Siglec-15的抗體正在臨床試驗中，用于治療轉(zhuǎn)移性實體瘤，抗Siglec-9抗體正在臨床前開發(fā)，Siglec-10已被強調(diào)為巨噬細胞定向免疫治療的靶標。我們之前通過使用抗體—唾液酸酶偶聯(lián)物的特異性降解來靶向腫瘤相關(guān)的Siglec配體，從而規(guī)避了明確表征Siglec配體合成的挑戰(zhàn)。

　　這項工作將MYC驅(qū)動的ST6GALNAC4確定為免疫抑制聚糖合成的關(guān)鍵節(jié)點。MYC上調(diào)增強ST6GALNAC4表達，導致Siglec定向免疫抑制。我們的研究結(jié)果表明，治療靶向MYC可能是阻斷這種免疫抑制的一般方法。此外，抑制ST6GALNAC4活性可以作為一種有效的免疫療法，其產(chǎn)物二唾液酸-T可能是用抗體阻斷檢查點或用抗體-唾液酸酶偶聯(lián)物降解的候選物。最后，MYC驅(qū)動的癌癥可能對這種療法特別敏感。

　　以上就是斯坦福大學研究出癌癥基因的潛在靶點的相關(guān)內(nèi)容。如果您對美國留學感興趣，歡迎您在線或者添加微信Tops6868咨詢托普仕留學老師。托普仕留學專注美國TOP30名校申請，采用5v1服務(wù)模式，21步精細服務(wù)流程，硬性四維標準+六維背景提升等留學服務(wù)體系，為學生申請美國名校提供保障。