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　　發(fā)現(xiàn)表明，遲發(fā)性阿爾茨海默氏病是由大腦中的表觀遺傳學(xué)變化(某些基因開啟和關(guān)閉的方式和時(shí)間)驅(qū)動(dòng)的。結(jié)果發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》上。

　　由表觀遺傳學(xué)的前研究員Raffaella Nativio，遺傳學(xué)，生物學(xué)和細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)的教授，表觀遺傳學(xué)研究所所長Shelley Berger以及生物學(xué)，細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)的教授Nancy Bonini領(lǐng)導(dǎo)的研究全都在在醫(yī)學(xué)佩雷爾曼學(xué)院在賓夕法尼亞大學(xué)，用驗(yàn)尸腦組織健康的年輕人和老年人的腦細(xì)胞對(duì)比阿爾茨海默氏癥。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，表明表觀遺傳調(diào)節(jié)劑會(huì)阻斷那些患有疾病的人的保護(hù)性途徑，并促成疾病前的途徑。

　　伯杰說：“過去五年來，人們?cè)陂_發(fā)治療阿爾茨海默氏病的療法方面付出了巨大的努力，但可悲的是，他們?cè)谠\所未能治療患有這種可怕疾病的人?！? “我們正在嘗試一種完全不同的方法來揭示腦細(xì)胞的關(guān)鍵變化，我們的發(fā)現(xiàn)表明表觀遺傳變化正在驅(qū)動(dòng)疾病。”

　　表觀遺傳學(xué)的改變改變了基因的表達(dá)而沒有DNA突變，而是通過標(biāo)記包裹和保護(hù)DNA的蛋白質(zhì)，稱為組蛋白。伯杰補(bǔ)充說：“表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的活性可以被藥物抑制，因此，我們很高興這可能是阿爾茨海默氏癥的致命弱點(diǎn)，可以被新的療法所攻擊?！?/p>

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員整合了人類死后大腦的RNA，蛋白質(zhì)和表觀基因組學(xué)分析的許多大規(guī)模前沿方法，以探究涉及阿爾茨海默氏癥的分子途徑。他們發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)相關(guān)的基因，包括中央組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的上調(diào)，這些基因可打開染色質(zhì)的標(biāo)記(標(biāo)記稱為組蛋白H3或H3K27ac和H3K9ac上的賴氨酸27和9的乙酰化)。蛋白質(zhì)組學(xué)篩查也將這些標(biāo)記物選為富含阿爾茨海默氏癥的標(biāo)記物。在果蠅蠅模型中對(duì)這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了功能測(cè)試，以表明增加這些標(biāo)記會(huì)加劇阿爾茨海默氏病的相關(guān)影響。

　　“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，通常隨著大腦年齡的增長，表觀基因組格局將發(fā)生重新配置，即DNA基因組加上相關(guān)蛋白?！? 這些變化未能在阿爾茨海默氏癥中發(fā)生，而是發(fā)生了其他變化。令人驚奇的是，簡單的果蠅果蠅可以表達(dá)阿爾茨海默氏癥相關(guān)蛋白并賦予阿爾茨海默氏病功效，這證實(shí)了我們所預(yù)測(cè)的表觀基因組的特定變化類型與阿爾茨海默氏病有關(guān)，這確實(shí)夸大了阿爾茨海默氏癥蛋白質(zhì)的毒性?！?/p>

　　這些發(fā)現(xiàn)表明，阿爾茨海默氏病涉及表觀基因組格局的重新配置，H3K27ac和H3K9ac標(biāo)記通過破壞轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)基因反饋回路影響疾病途徑。對(duì)這一過程的識(shí)別突出了為早期疾病治療調(diào)制這些標(biāo)記的潛在策略。

　　該研究建立在該團(tuán)隊(duì)于2018年發(fā)表的先前研究的基礎(chǔ)上。像該研究一樣，他們將疾病的表觀基因組情況與年輕和老年人認(rèn)知正常對(duì)照者進(jìn)行了比較。該團(tuán)隊(duì)描述了組蛋白H4(H4K16ac)上賴氨酸16乙酰化的另一個(gè)乙?；瘶?biāo)記的全基因組富集。H4K16ac是人類健康的關(guān)鍵修飾，因?yàn)樗{(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)壓力和DNA損傷的反應(yīng)。研究小組發(fā)現(xiàn)，盡管正常衰老會(huì)導(dǎo)致基因組中新位置的H4K16ac增加，并且已經(jīng)存在的位置增加，但與此形成鮮明對(duì)比的是，阿爾茨海默氏癥會(huì)導(dǎo)致H4K16ac在與衰老和疾病相關(guān)的基因附近丟失。

　　“總體而言，我們?cè)谙惹暗难芯恐邪l(fā)現(xiàn)某些乙?；瘶?biāo)記可在正常衰老過程中保護(hù)大腦，而引人注目的是，在我們的新研究中，我們發(fā)現(xiàn)其他乙?；瘶?biāo)記可導(dǎo)致疾病。下一步是確定保護(hù)性和降解性途徑的機(jī)制，這將導(dǎo)致針對(duì)阿爾茨海默氏病的治療更具針對(duì)性，” Nativio說。

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